Armata otrzymała nazwę ZIS-2. Do końca 1941 roku wyprodukowano 371 szt. armat jednocześnie zatrzymując dalszą produkcję dając priorytet innym typom sprzętu artyleryjskiego (decyzja polityczna). Jesienią tego samego roku przygotowano również wariant armaty przystosowany do trakcji motorowej z wykorzystaniem ciągnika gąsienicowego „Komsomolec” (improwizowane działo samobieżne). Zestaw ten nazwano ZIS-30. W działaniach bojowych armata wykazała niespotykaną skuteczność - pancerz czołgów niemieckich był dosłownie·„przestrzeliwany”.

Do produkcji wrócono w 1943 roku w momencie pojawienia się niemieckich czołgów ciężkich typu „Tygrys”, „Pantera”. W krótkim czasie do jednostek radzieckich·na zagrożonych odcinkach·frontu trafiła przeciwpancerna armata ZIS-2. W latach 1943-1945 wyprodukowano 9 645 szt. armat. Armata była pierwowzorem armaty dywizyjnej ZIS-3. Różnicą między tymi armatami był kaliber lufy.

Armaty ZiS-2 były również na wyposażeniu 4 brygady artylerii ppanc 1 armii Wojska Polskiego, oraz w 9 drezdeńskiej i 14 sudeckiej brygadach artylerii ppanc 2 AWP. Ze względu na wysokie walory bojowe były używane jeszcze przez wiele lat po zakończeniu wojny.